대한수면호흡학회

정량 데이터 기반 수면무호흡 병태생리 연구 소개

대한수면호흡학회 연구이사, 경상대학교병원 김상욱

저는 2018년 9월부터 2020년 3월까지 미국 보스턴에 있는 Brigham and Women’s Hospital과 Harvard Medical School의 Sleep Disordered Breathing Lab에 연수를 다녀왔습니다. 이 연구실은 공학자이자 호흡기 내과 의사인 Andrew Wellman 교수님께서 director로 계시고 수면의학 지식을 갖춘 엔지니어들이 주축이 되어 수면무호흡 병태생리 연구를 비롯하여 치료제 개발 연구 등 다양한 연구를 진행하고 있는 곳입니다. 작년에 대한비과학회 수면연구회에서 온라인으로 진행한 세미나 등을 통해서 일부 소개드린 적이 있으나 수면 분야에 연수를 계획하고 계신 분들이나 phenotyping을 비롯한 수면무호흡 병태생리 관련 연구에 관심이 있는 분들께 도움이 될까 싶어 지면을 통해 소개를 하고자 합니다.

무슨 연구를 하는 곳인가?

현재 의학의 여러 분야를 막론하고 정밀의학이 대세임은 분명한 것 같습니다. 만성부비동염이라는 하나의 질환이 각 환자의 기저 염증반응의 성격, 즉 호산구 염증의 정도, Th2-dominance 여부 등에 따라 치료 선택이나 예후 판정이 달라지는 것이 당연하게 받아들여지게 된 것처럼 수면 중 코골이를 동반하면서 상기도가 반복적으로 폐쇄되는 것을 특징으로 하는 폐쇄성 수면무호흡(obstructive sleep apnea, OSA)이라는 하나의 질환이 상기도 폐쇄임계압으로 불리는 Pcrit (critical closing pressure), 상기도 확장근의 반응성(muscle responsiveness), 각성 역치(arousal threshold) 및 호흡조절의 안정성을 나타내는 지표인 loop gain 중에 상기도 폐쇄에 결정적인 역할을 하는 요소가 환자마다 다르다는 것을 보여준 논문(Defining Phenotypic Causes of Obstructive Sleep Apnea; Am J Respir Crit Care Med, 2013)이 이 연구실의 성격을 단적으로 보여주는 예라고 생각됩니다. 아직 임상의들에게 OSA의 phenotype이 와닿지 않는 이유는 phenotyping이 일반적으로 시행하는 수면다원검사(polysomnography, PSG)로 가능하지 않고 facial mask를 착용하고 수면을 취해야 하는 실험실 환경에서만 가능하다는 점일 것입니다. 이 연구실에서도 그러한 점을 잘 인지하고 있고 Dr. Scott Sands가 일반적인 PSG에서도 OSA 환자의 phenotyping이 가능할 수 있게 표지자를 찾는 연구를 주도적으로 수행해 오고 있습니다(Phenotyping Pharyngeal Pathophysiology using Polysomnography in Patients with Obstructive Sleep Apnea; Am J Respir Crit Care Med, 2018). Andrew Wellman 교수님은 loop gain과 ventilatory drive에 많은 관심을 가지고 연구를 해오셨으며 병태생리에 기반한 non-CPAP 치료법 개발에 관심이 있는 분입니다. PSG에서 호흡기류의 패턴으로 예측할 수 있는 palatal prolapse 양상의 연구개 폐쇄(Predicting sleep apnea responses to oral appliance therapy using polysomnographic airflow; Sleep, 2020)는 수술로 치료가 가능하지 않겠냐는 제안을 하실 정도로 이비인후과 의사가 아님에도 상기도 수술에도 열린 마음을 갖고 계신 분입니다(Palatal prolapse as a signature of expiratory flow limitation and inspiratory palatal collapse in patients with obstructive sleep apnoea; Eur Respir J, 2018). 그 밖에 이 연구실에는 축적된 코호트 데이터를 활용하여 AHI보다 심혈관계 질환 발생 예측력이 뛰어난 hypoxic burden이라는 지표를 개발하고 검증하는 연구를 수행하고 있는 Dr. Ali Azarbarzin (Hypoxic burden captures sleep apnoea-specific nocturnal hypoxaemia; Eur Heart J, 2019)이 있고, atomoxetine와 oxybutynin의 조합으로 뚜렷한 OSA의 호전을 확인함으로써 OSA의 치료 약물 개발 가능성을 높인 Dr. Luigi Taranto-Montemurro (The Combination of Atomoxetine and Oxybutynin Greatly Reduces Obstructive Sleep Apnea Severity. A Randomized, Placebo-controlled, Double-Blind Crossover Trial; Am J Respir Crit Care Med, 2019) 등이 주축을 이루고 있었으며, Dr. Taranto-Montemurro는 현재 Apnimed라는 스타트업의 medical director로 자리를 옮겨서 Andrew Wellman 교수님 연구실과 지속적인 협업을 진행해 나가고 있습니다.

수행했던 연구의 구체적인 내용 및 방법은?

1. OSA with CRS 환자에서 dupilumab 치료가 OSA severity에 미치는 영향

• 배경: 작년에 chronic rhinosinusitis (CRS) 치료제로 FDA 승인이 나고 최근에는 국내에서도 사용할 수 있게 된 dupilumab이 CRS 환자에서 수면의 질을 현저히 개선한다는 보고가 있어 Regeneron사에서 그 기전에 대한 연구를 의뢰하였습니다. CRS 환자에서 비강 저항 증가에 따른 상기도 폐쇄가 무호흡을 유발해 수면의 질을 떨어뜨리고 dupilumab이 비강 저항을 정상화하면서 수면의 질이 개선되었을 것이란 가설하에 연구가 진행되었습니다.
• 연구방법: pneumotachometer 및 thin pressure sensor를 이용하여 비강기류와 전비강 및 후비강 압력을 측정하고 이를 이용하여 비강 저항값을 산출하였으며, 환자에서 dupilumab 치료 전후 비강 저항 및 AHI 등 OSA severity를 비교하였습니다.
• 사용한 소프트웨어(Fig. 1):
  - Spike 2: 압력, 기류, 뇌파, 코골이 소리, 내시경 소견 등 여러 생체 신호를 획득하고 디지털화해서 분석할 수 있는 프로그램으로 ms 단위로 미세한 변화까지 분석 가능합니다.
  - MATLAB: 공학용 어플리케이션 소프트웨어로 측정된 압력, 기류값을 이용하여 flow-pressure curve를 그려내고 비강 저항을 산출해 내는 데 사용하였습니다.

2. 설하신경 자극치료(hypoglossal nerve stimulation, HGNS)에 의한 상기도 생리 변화 분석

• 목적: HGNS 치료에 의한 상기도 생리 변화를 정량적으로 비교 분석하여 HGNS의 치료 메커니즘을 이해하고자 하였습니다.
• 방법: HGNS 이식술을 시행받은 환자 중 치료 반응군(responder)과 비반응군(non-responder)을모집하여 자연수면 상태에서 전기 자극을 반복적으로 줌에 따라 상기도 압력, 기류의 변화를 측정하는 동시에 natural sleep endoscopy를 시행해서 상기도의 형태 변화를 같이 분석하였습니다(Fig. 2).
  
  

3. 코골이 분석

- 제가 직접 수행한 연구는 아니지만 OSA 환자에서 자연수면 상태에서 측정한 코골이 소리의 formant analysis와 함께 자연수면 내시경(natural sleep endoscopy) 소견, 압력, 기류 등 동시에 측정된 정량 데이터와 비교를 통해 코골이 소리에 따른 상기도 폐쇄 부위 및 폐쇄 양상의 차이에 대해 정밀 분석하는 연구도 진행이 되었습니다(Fig. 3).

글을 맺으며

Andrew Wellman 교수님 연구실은 엔지니어들이 주축이 되어 획득되는 데이터의 오차를 최소화하여 정확하고 정밀한 데이터를 획득하는 데 많은 노력을 기울이고 있었습니다. 이를 통해 신뢰도 높은 데이터를 획득하고 세밀한 분석을 통해 남다른 연구 성과를 내고 있는 점이 인상적이었습니다. 관련 연구에 관심있는 분들께 도움이 되는 정보가 되었으면 합니다. 감사합니다.